TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCTS

TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCTS

Secara struktural, 3 dan 4 termasuk ke dalam kelas khusus steroid di mana C-ring dikontrak dan D-ring diperluas oleh salah satu karbon melalui C-13! C-12 migrasi. Selama beberapa dekade, C-atau-D-homosteroids ditemukan hanya pada tanaman. Ia tidak sampai 2003 bahwa pertama kelautan-berasal anggota, nakiterpiosin ( 1) dan nakiterpiosinone ( 2), dilaporkan oleh Uemura dan rekan kerja [ 9 ] Sebagai bagian dari studi penyakit hitam karang. Dari tahun 1981 sampai tahun 1985, patch besar (sampai 1.000 m panjang) dari cyanobacteriosponges Terpios hoshinota diamati di Okinawa [ 10 ]. Ini tipis, encrusting spons agresif bersaing dengan karang untuk ruang oleh epizoism. Uemura dan rekan kerja hipotesis bahwa T. hoshinota membunuh karang ditutupi dengan mengeluarkan senyawa beracun. Mencari racun ini, mereka terisolasi 0,4 mg 1 dan 0,1 mg 2 dari 30 kg dari spons. Kedua senyawa menghambat pertumbuhan P388 sel tikus leukemia dengan IC 50 dari 10 ng / mL.

Seperti dijelaskan di atas, strategi sintetis kami melibatkan pembangunan konvergen cincin siklopentanon pusat dengan reaksi silang-coupling carbonylative dan reaksi siklisasi foto-Nazarov (Bagan 2.2 ). Komponen kopling elektrofilik 51 disintesis oleh intramolekul Diels-Alder reaksi [ disintesis oleh intramolekul Diels-Alder reaksi [ 34 ] Dan komponen kopling nukleofilik 52 oleh reaksi vinylogousMukaiyama aldol [ 35 ]. Struktur nakiterpiosin awalnya ditugaskan sebagai 49 oleh Uemura berdasarkan percobaan NMR [ 9 ]. Bingung dengan inkonsistensi dari C-20 stereokimia 49 dengan itu cyclopamine ( dengan itu cyclopamine ( 3) dan veratramine ( 4).

Sintesis dari komponen kopling elektrofilik 51 dimulai dengan asilasi Friedel-Craft dari furan dengan anhidrida suksinat (Scheme anhidrida suksinat) (Scheme 2.4 ) [ 37 ]. Asam yang dihasilkan diubah menjadi amida Weinreb ( 53). The Noyori pengurangan [ 38 ] Dengan Xiao modi fi kasi [ 39 ] Kemudian digunakan untuk mengatur C-6 stereokimia, affording 54. Reaksi Grignard kemudian memberikan enon yang ( 55). The intramolekul reaksi Diels-Alder selanjutnya melanjutkan dengan kontrol stereokimia yang baik [ 40 ] Untuk memberikan produk exo secara eksklusif. The sterik sesak C-6 gugus hidroksil kemudian diaktifkan dengan, elektron-defisiensi gugus aril sulfonat yang tidak biasa untuk membeli 56. Untuk menghindari reaksi retro-Diels-Alder, 56 itu dihydroxylated sebelum pengenalan atom bromin ( 57).

Penghapusan dari kelompok acetonide diikuti oleh pembelahan diol diberikan sebuah bis-hemiasetal. pengurangan selektif dari kelompok hemiasetal lesshindered memberi 58. The hemiasetal tersisa dilindungi, dan keton dikonversi ke tri enol fl makan, sehingga menyimpulkan sintesis komponen kopling elektrofilik 51. Sintesis dari komponen kopling nukleofilik 52 dimulai dengan pengurangan asam 3-bromo-2-methylbenzenecarboxylic, dan diikuti dengan reaksi Horner- Wadsworth-Emmons dari yang sesuai aldehida, dan 1,2-pengurangan enoat yang dihasilkan untuk membeli 59 ( Skema 2,5 ). Sebuah Sharpless epoksidasi [ 41 ] Kemudian digunakan untuk mengatur C-20 stereokimia, memberikan epoksida 60 dengan 92% ee. Setelah perlindungan dari kelompok hidroksil, sebuah pinakol-jenis penataan ulang menggunakan katalis Yamamoto [ 42 ] Diikuti dengan reaksi aldol Mukaiyama vinylogous diberikan 61 tanpa signifikan erosi kemurnian enansiomer.

Dengan kerangka karbon lengkap rantai samping di tempat, kita selanjutnya berusaha untuk mengatur anti-anti-trans con fi gurasi nya. C-25 stereokimia dapat dibentuk oleh salah satu diarahkan hidrogenasi [ 43 ] Atau pengurangan konjugasi. C-22 stereokimia itu terbalik oleh pengurangan C-22 keton untuk membayar diperlukan anti-anti-trans con fi gurasi. perlindungan berikutnya dari kelompok hidroksil memberi 62. Untuk memperkenalkan gem kelompok diklorometil, kita selektif dideproteksi alkohol primer, teroksidasi untuk aldehida, dan diklorinasi dengan Cl untuk aldehida, dan 2 / P (OPh)₃ [ 44 ]. Bromida 63 kemudian stannylated untuk memberikan komponen kopling nukleofilik 52. Untuk melengkapi sintesis nakiterpiosin ( 1), kita pertama-tama dideproteksi 52 dan kemudian digabungkan untuk digabungkan untuk digabungkan untuk digabungkan untuk digabungkan untuk digabungkan untuk digabungkan untuk 51 di bawah kondisi carbonylative dijelaskan sebelumnya (Scheme di bawah kondisi carbonylative dijelaskan (Scheme 2.6 ). fotolisis 64 mudah disediakan produk annulation yang diinginkan. skema 2.5 Sintesis dari komponen kopling nukleofilik 52 skema 2.6 Penyelesaian sintesis nakiterpiosin ( 1) 2 Nakiterpiosin 33  deproteksi berikutnya dari hemiasetal menyimpulkan sintesis 1. Kami juga berhasil menggunakan pendekatan konvergen ini untuk mensintesis nakiterpiosinone ( 2) dan 6,20,25- epi- nakiterpiosin ( 49).

Sumber :

Total Synthesis of Natural Produc.Pdf